Un estudi internacional publicat en Nature Genetics i amb participació de Ace Alzheimer Center Barcelona ha identificat nou nous senyals genòmiques associades al risc de malaltia d’Alzheimer que apareixen en analitzar les dades genètiques segons el perfil de APOE. Entre elles destaca DDHD1, el senyal del qual s’associa amb un menor risc d’Alzheimer específicament entre els portadors de APOE ε4.
La recerca mostra que l’efecte de determinades variants genètiques pot canviar depenent de si una persona és portadora o no de APOE ε4. Els resultats poden ajudar a comprendre millor els diferents mecanismes biològics de la malaltia i, a llarg termini, contribuir al disseny d’assajos clínics més precisos i teràpies dirigides a mecanismes concrets.
Què ha descobert l’estudi?
Els investigadors van realitzar anàlisis d’associació de genoma complet —GWAS— separant als participants segons diferents combinacions de les variants ε2, ε3 i ε4 de APOE.
Aquesta estratègia va permetre detectar nou nous senyals genòmiques relacionades amb l’Alzheimer:
HP1BP3, SLC50A1, PTPRC, NPAS3, DDHD1, CHST9, SMYD2, PRAMEF1 i GFRA1.
La troballa suggereix que determinades associacions genètiques poden quedar emmascarades quan s’analitza conjuntament a persones amb perfils de APOE diferents.
Per què és important APOE en l’Alzheimer?
APOE és el factor de risc genètic de major efecte conegut per a la malaltia d’Alzheimer d’inici tardà.
La variant APOE ε4 augmenta el risc, mentre que APOE ε2 s’ha associat històricament amb un efecte protector. No obstant això, els mecanismes exactes mitjançant els quals aquestes variants modifiquen el risc encara no es comprenen completament.
El nou estudi planteja que APOE no actua de forma aïllada: també pot modificar l’efecte d’altres regions del genoma.
Què és DDHD1 i per què destaca?
DDHD1 és una dels nous senyals més rellevants identificades en el treball.
La variant rs10131116, localitzada en una regió pròxima a DDHD1, es va associar amb una reducció del risc d’Alzheimer entre els portadors de APOE ε4. L’anàlisi va mostrar a més que el senyal és independent de FERMT2, una regió ja coneguda per la seva associació amb Alzheimer.
La mateixa variant està relacionada amb una menor expressió de DDHD1 en teixit cerebral. Aquests resultats porten als autors a assenyalar aquest gen com una via d’interès per a futures recerques de descobriment de fàrmacs.
Canvien altres gens depenent de APOE ε4?
Sí.
Les anàlisis d’interacció van mostrar que alguns senyals genètics tenen un efecte diferent segons la presència de APOE ε4.
En SLC50A1, TMEM106B, SHARPIN i NPAS3, l’efecte s’atenua entre els portadors de ε4. En canvi, els senyals de BIN1, HLA-DRA, CLU i DDHD1 són més fortes en presència de ε4.
A més, l’anàlisi de vies biològiques va trobar una major representació de mecanismes relacionats amb el sistema immunitari i el complement en els portadors de APOE ε4, mentre que les vies relacionades amb amiloide i cabdells neurofibrilares van aparèixer en diferents grups.
Quantes persones van participar?
L’estudi integra grans cohorts internacionals.
Entre els grups principals analitzats es van incloure:
- 24.033 persones amb Alzheimer i 363.161 controls amb genotip APOE ε3/ε3.
- 29.122 persones amb Alzheimer i 164.206 controls dins del grup de portadors de APOE ε4.
- 2.606 casos i 70.388 controls en el grup que incloïa portadors de APOE ε2.
També es van avaluar senyals genètics en poblacions europees, d’Àsia oriental, asiàtic-americanes, afroamericanes i americanes amb ancestría mixta. Els resultats de HLA-DRA i DDHD1 van mostrar comportaments similars en les cohorts europees i d’Àsia oriental, encara que els mateixos autors assenyalen diferències de potència estadística i estructura genètica entre poblacions.
Quin paper ha tingut Ace Alzheimer Center Barcelona?
Ace Alzheimer Center Barcelona és una de les institucions participants en l’estudi. L’article identifica a Pablo Garcia-González, investigador de Ace, com un dels sis autors que van contribuir per igual al treball. Garcia-González va participar a més en l’anàlisi de dadesTambé figuren en la publicació investigadors vinculats a Ace com Itziar de Rojas, Mercè Boada, Maria Victoria Fernandez i Agustin Ruiz.
Així mateix, entre les cohorts europees utilitzades pels investigadors es troba Genome Research at Fundació ACE (GR@CE), juntament amb recursos internacionals com EADB, FinnGen, ADSP i UK Biobank.
La participació mostra la capacitat de Ace per a contribuir amb dades, mostres i coneixement especialitzat a grans consorcis internacionals de recerca genètica de l’Alzheimer.
Què pot canviar aquest descobriment per als pacients?
L’estudi no proporciona encara un nou test diagnòstic ni un nou tractament.
La seva rellevància és anterior i fonamental: millora el coneixement de l’arquitectura genètica de la malaltia i permet identificar mecanismes que poden ser diferents segons APOE.
Els autors consideren que aquestes dades poden recolzar en el futur:
- una millor estratificació de participants en assajos clínics;
- la recerca de diferències en resposta i seguretat dels tractaments;
- el desenvolupament de teràpies dirigides a mecanismes biològics més específics.
Preguntes freqüents
APOE ε4 significa que una persona desenvoluparà Alzheimer?
No. APOE ε4 és un factor de risc genètic, no un diagnòstic ni una predicció determinista que una persona vagi a desenvolupar la malaltia.
L’estudi ha descobert nou nous gens de l’Alzheimer?
La formulació científica correcta és nou nous senyals genòmiques de risc que van emergir en les anàlisis estratificades per APOE. Associació genètica i causalitat no són equivalents.
DDHD1 és ja una diana terapèutica per a l’Alzheimer?
No. Els resultats ho converteixen en un candidat d’interès per a recerca i descobriment de fàrmacs, però són necessaris estudis funcionals i clínics addicionals. Els mateixos autors ho descriuen com un focus prometedor, no com una teràpia validada.
Per què aquest estudi pot ser rellevant per a futurs assajos clínics?
Perquè mostra que alguns mecanismes genètics varien en funció de APOE. Els autors plantegen que estratificar als participants segons APOE des del disseny dels estudis podria ser útil en futurs assajos de medicaments contra l’Alzheimer.
Referència:
Thomassen JQ, Leonard H, Ulms B, et al. APOE-stratified genome-wide association analyses provide insights into the genetic etiology of Alzheimer’s disease. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-026-02713-9.
