Totes les malalties tenen un component genètic quantificable, i la malaltia de l’Alzheimer no és una excepció. Avui en dia, és possible diferenciar, genèticament, dues formes de la malaltia: mendeliana i complexa.
La genètica de l’Alzheimer
“Tota família infeliç és infeliç a la seva manera” va escriure Tolstoi a Anna Karenina. Molts anys més tard, la Dra. Marie Claire King, un referent internacional en el camp de la genètica, va utilitzar aquest mateix símil per explicar l’àmplia heterogeneïtat genètica subjacent a qualsevol malaltia humana [1].
Totes les malalties tenen un component genètic quantificable, i la malaltia de l’Alzheimer no és una excepció. Avui en dia, és possible diferenciar, genèticament, dues formes de la malaltia:
La malaltia d’Alzheimer mendeliana
Es detecta en famílies, és molt poc freqüent (afecta només a l’1% de tots els casos) i es manifesta abans dels 65 anys.
Té un component genètic proper al 100% [2]; o el que és el mateix, la nostra genètica determina al 100% l’aparició de la malaltia. Actualment, s’han identificat més de 300 mutacions causants d’aquesta forma de la malaltia (http://www.molgen.vib-ua.be/ADMutations/).
Sí! Heu escoltat bé, més de 300!
Curiosament totes elles es troben localitzades en tres gens: APP, PSEN1 y PSEN2 [3-5]. Això suposa un clar exemple d’heterogeneïtat genètica, de la que ja ens parlava la Dra. King, doncs un mateix gen pot albergar un gran nombre de mutacions (centenars i inclús milers). Alhora, una mutació es pot identificar en una única família, o en un reduït nombre de famílies, fent-la gairebé única.
Actualment, sabem que aquests 3 gens intervenen en la producció de la proteïna beta-amiloide, que s’acumula en el cervell dels pacients amb Alzheimer. Tot i això, avui en dia seguim sense conèixer amb exactitud les seves funcions, tant fisiològiques com patològiques, és a dir, les que desenvolupa en absència i presència de la malaltia d’Alzheimer, respectivament.
La malaltia d’Alzheimer complexa
Apareix com casos esporàdics, sense agregació familiar, és la forma més freqüent de la malaltia i, generalment, es manifesta després dels 65 anys.
S’ha estimat que al voltant d’un 70% de les causes són genètiques [6]. El 30% restant estaria explicat per factors de risc no genètics o factors ambientals.
El major factor de risc genètic per la malaltia d’Alzheimer complexa es va identificar fa més de 25 anys, i és l’al·lel ε4 del gen APOE [7]. Ser portador d’aquest augmenta el risc de patir la malaltia des de 12-15 vegades [8].
Gràcies a l’avenç tecnològic, en els últims deu anys, hem pogut identificar més de 30 gens addicionals, associats amb la malaltia d’Alzheimer [9-12]. De nou, podem parlar d’heterogeneïtat genètica, tot i que en aquest cas es tracti de moltes alteracions genètiques en molts gens diferents.
Però… espera! Recapitulem, doncs no se’ns poden escapar algunes preguntes, que segurament us estigueu fent. Aquests 30 gens, quin paper tenen en la malaltia? També actuen sobre la producció de la proteïna beta-amiloide, com els gens trobats en la malaltia d’Alzheimer mendeliana?
Doncs som-hi! I ara no em mateu si us dic que per a la majoria d’aquests gens es desconeix amb exactitud la seva funció. El que sí que sabem és que molts d’ells participen en les mateixes funcions biològiques.
Gràcies als estudis genètics s’ha pogut fer un rànking de quines són aquestes funcions, entre les més rellevants es troba: el sistema immune, el metabolisme de l’amiloide (precursor de beta-amiloide, la nostra vella amiga), o el metabolisme del colesterol, entre d’altres [9-13]. D’aquesta manera, veiem com diferents alteracions genètiques en gens diferents estan involucrades en funcions biològiques similars.
Hem parlat d’Alzheimer, de la seva genètica i com no, de la heterogeneïtat. L’alt grau de diversitat genètica, que sovint dificulta el descobriment genètic, també ens ha permès diferenciar-nos com a espècie i com a individus.
Les bases genètiques de les malalties en els humans d’avui reflecteixen l’evolució del nostre genoma al llarg de milers d’anys [1]. Pel que hem d’aprendre a lidiar amb ella per arribar a conclusions sòlides sobre la salut i la malaltia. Com?
En el futur pròxim, la integració de dades massives no només en genètica, sinó també en d’altres disciplines, hauria d’ajudar-nos a precisar les funcions biològiques específiques en les malalties. Perquè així algun dia, tota família infeliç sigui feliç a la seva pròpia manera.
Referències:
1. McClellan J, King M-C. Genetic heterogeneity in Human Disease. Cell. 2010 Apr 16; 141(2):210-7.
2. Wingo TS, Lah JJ, Levey AI, Cutler DJ. Autosomal recessive causes likely in early-onset Alzheimer disease. Arch Neurol . 2012 Jan;69(1):59–64.
3. Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer’s disease. Nature. 1991 Feb 21;349(6311):704–6
4. Schellenberg GD, Bird TD, Wijsman EM, Orr HT, Anderson L, Nemens E, et al. Genetic linkage evidence for a familial Alzheimer’s disease locus on chromosome 14. Science. 1992 Oct 23;258(5082):668–71
5. Bird TD, Lampe TH, Nemens EJ, Miner GW, Sumi SM, Schellenberg GD. Familial Alzheimer’s disease in American descendants of the Volga Germans: probable genetic founder effect. Ann Neurol. 1988 Jan;23(1):25–31.
6. Gatz M, Reynolds CA, Fratiglioni L, Johansson B, Mortimer JA, Berg S, et al. Role of genes and environments for explaining Alzheimer disease. Arch Gen Psychiatry . 2006 Feb 1;63(2):168–74.
7. Strittmatter WJ, Saunders a M, Schmechel D, Pericak-Vance M, Enghild J, Salvesen GS, et al. Apolipoprotein E: high-avidity binding to beta-amyloid and increased frequency of type 4 allele in late-onset familial Alzheimer disease. Proc Natl Acad Sci. 1993 Mar 1;90(5):1977–81.
8. Genin E, Hannequin D, Wallon D, Sleegers K, Hiltunen M, Combarros O, et al. APOE and Alzheimer disease: a major gene with semi-dominant inheritance. Mol Psychiatry. 2011 Sep;16(9):903–7.
9. Kunkle BW, Grenier-Boley B, Sims R, Bis JC, Damotte V, Naj AC, et al. Genetic meta-analysis of diagnosed Alzheimer’s disease identifies new risk loci and implicates Aβ, tau, immunity and lipid processing. Nat Genet. 2019 Mar 28;51(3):414–30.
10. Jansen IE, Savage JE, Watanabe K, Bryois J, Williams DM, Steinberg S, et al. Genome-wide meta-analysis identifies new loci and functional pathways influencing Alzheimer’s disease risk. Nat Genet. 2019 Jan 7.
11. Sims R, van der Lee SJ, Naj AC, Bellenguez C, Badarinarayan N, Jakobsdottir J, et al. Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Genet. 2017 Jul 17;49(9):1373–84.
12. Moreno-Grau S, de Rojas I, Hernández I, Quintela I, Montrreal L, Alegret M, et al. Genome-wide association analysis of dementia and its clinical endophenotypes reveal novel loci associated with Alzheimer’s disease and three causality networks: The GR@ACE project. Alzheimer’s Dement . 2019 Aug 13;
13. International Genomics of Alzheimer’s disease Consortium (IGAP). Convergent genetic and expression data implicate immunity in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014 Dec 19
SONIA MORENO GRAU
Va realitzar la seva tesi a Fundació ACE i actualment és investigadora post doctoral en el departament de Ciències Biomèdiques de la Universitat d’Stanford (CA, EE. UU.)
La fundació:
Blog
